Vědci objevili překvapivou novou funkci enzymu NUDT5 a prokázali, že pomáhá řídit produkci stavebních bloků DNA ne prostřednictvím své normální enzymatické aktivity, ale prostřednictvím svých strukturálních vlastností. Tento objev značně rozšiřuje naše chápání toho, jak buňky regulují důležité metabolické procesy, a má důsledky pro léčbu rakoviny a vzácných genetických onemocnění.
Pochopení metabolismu folátu a syntézy purinů
Každá buňka udržuje pečlivě vyváženou metabolickou síť, která určuje, kdy vytvořit, recyklovat nebo zastavit produkci životně důležitých molekul. Kritickým prvkem této sítě je metabolismus folátů, proces, který poskytuje klíčové chemické jednotky potřebné pro syntézu DNA, RNA a aminokyselin. Poruchy v tomto systému – ať už v důsledku genetických mutací nebo nedostatku folátu ve stravě – mohou vést k vývojovým problémům nebo dokonce přispět k rozvoji rakoviny.
V centru tohoto procesu je produkce purinů. Puriny jsou důležité molekuly používané buňkami ke stavbě DNA a RNA a ukládání energie. Buňky mohou tyto molekuly recyklovat nebo je vytvořit od začátku prostřednictvím procesu zvaného de novo cesta. Tato cesta je energeticky náročná a vyžaduje přísnou kontrolu.
Nový objev: strukturální role NUDT5
Nedávná studie publikovaná v Science ukazuje, že enzym NUDT5 je zapojen do tohoto kontrolního mechanismu neočekávaným způsobem. Vědci z CeMM a Oxfordské univerzity zjistili, že NUDT5 pomáhá zastavit produkci purinů bez využití své enzymatické aktivity, která normálně štěpí nukleotidové deriváty. Místo toho NUDT5 působí jako molekulární lešení, které fyzicky omezuje klíčový enzym zvaný PPAT – který katalyzuje první krok syntézy purinů. Když jsou hladiny purinů příliš vysoké, NUDT5 se váže na PPAT, což buňce v podstatě říká, aby přestala produkovat puriny.
Překvapivé vhledy do funkce enzymu
Studie týmu sledovala buňky s mutacemi v genu MTHFD1, který je kritický pro metabolismus folátu. Prostřednictvím kombinace genetického screeningu, metabolomiky a chemické biologie zjistili, že NUDT5 interaguje s PPAT. Překvapivě, i když bylo katalytické místo NUDT5 chemicky blokováno nebo geneticky deaktivováno, protein pokračoval v regulaci purinové syntézy. Teprve když byl NUDT5 zcela odstraněn – buď genetickým knockoutem nebo použitím nově vyvinuté molekuly, která jej selektivně ničí – buňky ztratily tento kontrolní mechanismus.
Důsledky pro léčbu rakoviny a genetických onemocnění
Tento objev má významné důsledky. Zdůrazňuje, že enzymy jsou definovány nejen chemickými reakcemi, které katalyzují, ale také jejich strukturními vlastnostmi. Může to také vysvětlovat, proč se některé buňky stanou odolnými vůči určitým protirakovinným lékům, jako je 6-thioguanin, který funguje napodobováním purinových molekul a blokováním syntézy DNA. Buňky postrádající funkční interakci NUDT5-PPAT byly méně citlivé na tato ošetření.
„NUDT5 je již dlouho klasifikován jako enzym, který hydrolyzuje metabolity,“ říká Stefan Kubizek, hlavní výzkumník v CeMM. “Naše práce ale odhaluje úplně jinou roli – působí jako strukturální regulátor, který určuje, zda buňka pokračuje v produkci purinů, nebo ne.”
Studie také spojuje metabolismus folátu, syntézu purinů a onemocnění způsobená nedostatkem MTHFD1, vzácnou genetickou poruchou, která postihuje imunitní a neurologický systém. Vědci vyvinuli chemický degradátor nazvaný dNUDT5 k selektivnímu odstranění NUDT5 z buněk, což umožňuje podrobnější studium této dráhy a potenciálně navrhuje způsoby, jak chránit zdravé buňky před vedlejšími účinky chemoterapie.
Závěrem lze říci, že tato studie ukazuje, že enzymy mohou hrát kritickou roli nejen prostřednictvím svých enzymatických účinků, ale také prostřednictvím své fyzické struktury, otevírají nové cesty pro léčebný zásah u rakoviny a vrhají světlo na složité mechanismy buněčného metabolismu. Toto je připomínka, že naše chápání biologických procesů se neustále vyvíjí a odhaluje neočekávané funkce u zavedených hráčů, jako je NUDT5.
