Tohle měl být všelék.
Terapii CAR T-buňkami byla věnována pozornost, protože fungovala. Vědci vzali pacientovi vlastní imunitní systém, dali mu „superschopnosti“ a poslali ho do bitvy. Teoreticky – nádhera. V praxi je to děsivé pro ty, kteří trpí nádory. Leukémie a lymfomy? Buňky je rozptýlily v prach. Ale co tyto nádory? CAR T buňky dorazily na místo, byly zmatené, unavené a jednoduše se přestaly o úkol „starat“.
A tato únava je hlavním problémem.
Imunitní buňky neumírají. Prostě… zastaví. Vyhoří, aniž by svou práci dokončili. Je to jako když se sprinter snaží uběhnout maraton bez jídla, vody a s batohem plným kamení.
Vypnutí genu NFIL3 může být „vypínačem“, který zastaví únavu.
Na scénu nastupují Michel Sadelain a Judith Feucht. Sadelein se sídlem na Kolumbijské univerzitě je považován za jednoho z „otců“ terapie CAR T. Voigt pracuje v německém Tübingenu a svůj čas dělí mezi laboratorní lavice a nemocné děti na onkologickém oddělení. Praktický přístup. Nejen teorie, ale i akce.
Nejednali náhodně. Skenovali asi 400 různých transkripčních faktorů – proteinů, které rozhodují o tom, které geny by měly „křičet“ a které by měly být tiché. Byla to metoda hrubé síly: vyzkoušet všechny možnosti, dokud jsme nenašli tu správnou.
Nalezen viník: NFIL3.
Toto je protein. Reguluje geny. A zjevně říká CAR T buňkám, kdy je čas to vzdát.
Genetická brzda
Představte si NFIL3 jako trenéra, který se objeví v polovině zápasu a řekne svým hráčům, aby se přestali snažit, protože „je příliš pozdě“. To je to, co tento protein dělá s CAR T buňkami. Spouští proces „vyčerpání“. Vědecký termín pro „kapitulaci“.
Tak to vystřihli.
Pomocí CRISPR-Cas9 – těch molekulárních nůžek, o kterých každý rád zmiňuje – vystřihnou gen NFIL3 přímo z CAR T buněk. Absence NFIL3 znamenala, že nebyly zaznamenány žádné signály únavy.
Výsledek byl okamžitý.
Bez tohoto genu se CAR T buňky neunavily. Pokračovali v množení. Zůstali agresivní. Nádory napadali déle. U myší se výsledek změnil z „sotva přežití“ na „výrazně prodloužený život“. Ano, toto jsou údaje o zvířatech, ale směr pohybu je jasný. Brzda je odstraněna. Teď auto jen jezdí.
Znamená to, že rakovina je poražena?
Ne.
Od laboratorního stolu k lůžku pacienta
Feucht pracuje jako součást iFIT, předního německého výzkumného klastru v oblasti onkologie. Pracuje s dětmi. Se skutečnými pacienty, ne s modelkami. Na tomto kontextu záleží. Vysvětluje naléhavost, která prochází článkem. Nezveřejňují práci jen za body; snaží se najít způsob, jak pomoci dětem, které nereagují na standardní chemoterapii.
Doufáme, že tato genetická korekce bude fungovat i u běžných nádorů. Toto je „svatý grál“ onkologie. V dnešní době se tyto nádory skrývají, mění tvar a potlačují imunitní systém kolem sebe. CAR T buňky se přetíží. Odstranění ovladače NFIL3 jim může pomoci zůstat dostatečně ostrí, aby mohli kopat hlouběji.
Samozřejmě existují překážky. Cesta od pokusů na myších ke klinickým testům na lidech vyžaduje čas, peníze a trpělivost regulátorů. Tým uznává, že toto řešení ještě není připraveno pro úterní plán kliniky.
Ale mechanismus se našel.
Víme, v čem je problém. Víme, kde je vypínač. Vypnout to ve zkumavce je technicky snadné. Lze to bezpečně provést v lidském těle? Obtížnější. Ale je to možné.
Naším cílem je zlepšit efektivitu…očekáváme, že to otevře nové příležitosti.
Možná. Nebo možná existuje jiný gen připravený nahradit NFIL3. Tělo je dobré ve vytváření záložních plánů. Přesto je výhra vidět nákres mechanismu. Další záhada vyřešena. Byla nalezena další páka vlivu.
