Forscher haben eine überraschende neue Funktion des Enzyms NUDT5 entdeckt und gezeigt, dass es die Produktion von DNA-Bausteinen nicht durch seine typische enzymatische Aktivität, sondern durch seine strukturellen Eigenschaften steuert. Diese Entdeckung erweitert unser Verständnis darüber, wie Zellen wesentliche Stoffwechselprozesse regulieren, erheblich und hat Auswirkungen auf die Krebsbehandlung und seltene genetische Störungen.
Folatstoffwechsel und Purinsynthese verstehen
Jede Zelle unterhält ein sorgfältig ausgewogenes Stoffwechselnetzwerk, das vorgibt, wann lebenswichtige Moleküle erzeugt, recycelt oder gestoppt werden sollen. Eine entscheidende Komponente dieses Netzwerks ist der Folatstoffwechsel, ein Prozess, der wichtige chemische Einheiten bereitstellt, die für die Synthese von DNA, RNA und Aminosäuren erforderlich sind. Störungen dieses Systems – sei es aufgrund genetischer Mutationen oder eines Mangels an Folsäure in der Nahrung – können zu Entwicklungsproblemen führen oder sogar zur Entstehung von Krebs beitragen.
Im Mittelpunkt dieses Prozesses steht die Purinproduktion. Purine sind essentielle Moleküle, die von Zellen zum Aufbau von DNA und RNA und zur Energiespeicherung verwendet werden. Zellen können diese Moleküle recyceln oder sie durch einen Prozess namens „De-novo-Weg“ von Grund auf neu erzeugen. Dieser Weg ist energieintensiv und muss streng kontrolliert werden.
Eine neue Entdeckung: Die strukturelle Rolle von NUDT5
Eine kürzlich in Science veröffentlichte Studie zeigt, dass das Enzym NUDT5 auf unerwartete Weise an diesem Kontrollmechanismus beteiligt ist. Forscher des CeMM und der Universität Oxford haben herausgefunden, dass NUDT5 dazu beiträgt, die Purinproduktion zu stoppen, ohne seine enzymatische Aktivität zu nutzen, die normalerweise Nukleotidderivate abbaut. Stattdessen fungiert NUDT5 als molekulares Gerüst und hemmt physikalisch ein Schlüsselenzym namens PPAT – das den ersten Schritt der Purinsynthese katalysiert. Wenn der Purinspiegel zu hoch wird, bindet NUDT5 an PPAT und weist die Zelle im Wesentlichen an, die Produktion weiterer Purine einzustellen.
Überraschende Erkenntnisse zur Enzymfunktion
Die Forschung des Teams umfasste die Untersuchung von Zellen mit Mutationen im MTHFD1 -Gen, das für den Folatstoffwechsel von entscheidender Bedeutung ist. Durch eine Kombination aus genetischem Screening, Metabolomik und chemischer Biologie fanden sie heraus, dass NUDT5 mit PPAT interagiert. Bemerkenswerterweise regulierte das Protein weiterhin die Purinsynthese, selbst wenn die katalytische Stelle von NUDT5 chemisch blockiert oder genetisch deaktiviert war. Erst als NUDT5 vollständig entfernt wurde – durch genetisches Knockout oder den Einsatz eines neu entwickelten Moleküls, das es selektiv abbaut – verloren die Zellen diesen Kontrollmechanismus.
Auswirkungen auf die Krebsbehandlung und genetische Störungen
Diese Entdeckung hat erhebliche Auswirkungen. Es wird hervorgehoben, dass Enzyme nicht nur durch die chemischen Reaktionen, die sie katalysieren, definiert werden, sondern auch durch ihre strukturellen Eigenschaften. Darüber hinaus könnte es erklären, warum manche Zellen eine Resistenz gegen bestimmte Krebsmedikamente wie 6-Thioguanin entwickeln, die Purinmoleküle nachahmen und die DNA-Synthese blockieren. Zellen ohne funktionelle NUDT5-PPAT-Interaktion erwiesen sich als weniger empfindlich gegenüber diesen Behandlungen.
„NUDT5 wird seit langem als Enzym klassifiziert, das Metaboliten hydrolysiert“, sagt Stefan Kubicek, Hauptforscher am CeMM. „Aber unsere Arbeit zeigt eine ganz andere Rolle: Es fungiert als struktureller Regulator, der darüber entscheidet, ob die Zelle weiterhin Purine produziert oder nicht.“
Die Forschung stellt auch einen Zusammenhang zwischen Folatstoffwechsel, Purinsynthese und Krankheiten her, die durch MTHFD1 -Mangel verursacht werden, einer seltenen genetischen Störung, die die Immun- und neurologische Entwicklung beeinträchtigt. Forscher haben einen chemischen Abbauer namens dNUDT5 entwickelt, um NUDT5 selektiv aus Zellen zu eliminieren. Dies ermöglicht eine detailliertere Untersuchung dieses Signalwegs und bietet möglicherweise Möglichkeiten, gesunde Zellen vor Nebenwirkungen der Chemotherapie zu schützen.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass Enzyme nicht nur durch ihre enzymatischen Wirkungen, sondern auch durch ihre physikalische Struktur eine entscheidende Rolle spielen können, indem sie neue Wege für therapeutische Interventionen bei Krebs eröffnen und Licht auf die komplizierten Abläufe des Zellstoffwechsels werfen. Es ist eine Erinnerung daran, dass sich unser Verständnis biologischer Prozesse ständig weiterentwickelt und unerwartete Funktionalitäten bei etablierten Playern wie NUDT5 zum Vorschein kommt.
