Los investigadores han descubierto una nueva función sorprendente para la enzima NUDT5, demostrando que ayuda a controlar la producción de componentes básicos del ADN no a través de su actividad enzimática típica, sino a través de sus propiedades estructurales. Este descubrimiento amplía significativamente nuestra comprensión de cómo las células regulan los procesos metabólicos esenciales y tiene implicaciones para el tratamiento del cáncer y trastornos genéticos raros.
Comprender el metabolismo del folato y la síntesis de purinas
Cada célula mantiene una red metabólica meticulosamente equilibrada que dicta cuándo crear, reciclar o dejar de producir moléculas vitales. Un componente crítico de esta red es el metabolismo del folato, un proceso que proporciona unidades químicas clave necesarias para sintetizar ADN, ARN y aminoácidos. Las alteraciones de este sistema, ya sea debido a mutaciones genéticas o a la falta de folatos en la dieta, pueden provocar problemas de desarrollo o incluso contribuir al desarrollo de cáncer.
En el corazón de este proceso se encuentra la producción de purinas. Las purinas son moléculas esenciales utilizadas por las células para construir ADN y ARN y almacenar energía. Las células pueden reciclar estas moléculas o crearlas desde cero mediante un proceso llamado vía de novo. Esta vía consume mucha energía y debe controlarse estrictamente.
Un nuevo descubrimiento: el papel estructural de NUDT5
Un estudio reciente, publicado en Science, revela que la enzima NUDT5 participa en este mecanismo de control de forma inesperada. Investigadores del CeMM y la Universidad de Oxford descubrieron que NUDT5 ayuda a detener la producción de purinas sin utilizar su actividad enzimática, que normalmente descompone los derivados de nucleótidos. En cambio, NUDT5 actúa como un andamio molecular, restringiendo físicamente una enzima clave llamada PPAT, que cataliza el primer paso de la síntesis de purinas. Cuando los niveles de purina aumentan demasiado, NUDT5 se une a PPAT, esencialmente indicando a la célula que deje de producir más purinas.
Hallazgos sorprendentes sobre la función enzimática
La investigación del equipo implicó estudiar células con mutaciones en el gen MTHFD1, crucial para el metabolismo del folato. Mediante una combinación de análisis genético, metabolómica y biología química, descubrieron que NUDT5 interactúa con PPAT. Sorprendentemente, incluso cuando el sitio catalítico de NUDT5 fue bloqueado químicamente o desactivado genéticamente, la proteína continuó regulando la síntesis de purinas. Sólo cuando NUDT5 se eliminó por completo, mediante eliminación genética o el uso de una molécula recientemente desarrollada que lo degrada selectivamente, las células perdieron este mecanismo de control.
Implicaciones para el tratamiento del cáncer y los trastornos genéticos
Este descubrimiento tiene implicaciones importantes. Destaca que las enzimas no se definen únicamente por las reacciones químicas que catalizan, sino también por sus propiedades estructurales. Además, puede explicar por qué algunas células desarrollan resistencia a ciertos medicamentos contra el cáncer, como la 6-tioguanina, que actúa imitando las moléculas de purina y bloqueando la síntesis de ADN. Se descubrió que las células que carecían de una interacción funcional NUDT5-PPAT eran menos sensibles a estos tratamientos.
“La NUDT5 está clasificada desde hace mucho tiempo como una enzima que hidroliza metabolitos”, afirma Stefan Kubicek, investigador principal del CeMM. “Pero nuestro trabajo revela un papel completamente diferente: actúa como un regulador estructural que determina si la célula sigue produciendo purinas o no”.
La investigación también conecta el metabolismo del folato, la síntesis de purinas y las enfermedades causadas por la deficiencia de MTHFD1, un trastorno genético poco común que afecta el desarrollo inmunológico y neurológico. Los investigadores han desarrollado un degradador químico llamado dNUDT5 para eliminar selectivamente NUDT5 de las células, lo que permite un estudio más detallado de esta vía y ofrece potencialmente formas de proteger las células sanas de los efectos secundarios de la quimioterapia.
En conclusión, este estudio demuestra que las enzimas pueden desempeñar un papel crucial no sólo a través de sus acciones enzimáticas sino también a través de su estructura física, ofreciendo nuevas vías para la intervención terapéutica en el cáncer y arrojando luz sobre el intrincado funcionamiento del metabolismo celular. Es un recordatorio de que nuestra comprensión de los procesos biológicos evoluciona constantemente, revelando funcionalidades inesperadas en actores establecidos como NUDT5.
