Para peneliti telah menemukan fungsi baru yang mengejutkan dari enzim NUDT5, yang menunjukkan bahwa enzim tersebut membantu mengendalikan produksi bahan penyusun DNA bukan melalui aktivitas enzimatiknya yang khas, namun melalui sifat strukturalnya. Penemuan ini secara signifikan memperluas pemahaman kita tentang bagaimana sel mengatur proses metabolisme penting dan mempunyai implikasi terhadap pengobatan kanker dan kelainan genetik langka.
Memahami Metabolisme Folat dan Sintesis Purin
Setiap sel memelihara jaringan metabolisme yang sangat seimbang yang menentukan kapan harus membuat, mendaur ulang, atau berhenti memproduksi molekul penting. Komponen penting dari jaringan ini adalah metabolisme folat, sebuah proses yang menyediakan unit kimia penting yang diperlukan untuk mensintesis DNA, RNA, dan asam amino. Gangguan pada sistem ini—baik karena mutasi genetik atau kekurangan folat dalam makanan—dapat menyebabkan masalah perkembangan atau bahkan berkontribusi pada perkembangan kanker.
Inti dari proses ini terletak pada produksi purin. Purin adalah molekul penting yang digunakan oleh sel untuk membangun DNA dan RNA serta menyimpan energi. Sel dapat mendaur ulang molekul-molekul ini atau membuatnya dari awal melalui proses yang disebut jalur de novo. Jalur ini boros energi dan perlu dikontrol dengan ketat.
Penemuan Baru: Peran Struktural NUDT5
Sebuah penelitian terbaru, yang diterbitkan di Science, mengungkapkan bahwa enzim NUDT5 berpartisipasi dalam mekanisme kontrol ini dengan cara yang tidak terduga. Para peneliti dari CeMM dan Universitas Oxford menemukan bahwa NUDT5 membantu menghentikan produksi purin tanpa menggunakan aktivitas enzimatiknya, yang biasanya memecah turunan nukleotida. Sebaliknya, NUDT5 bertindak sebagai perancah molekuler, yang secara fisik menahan enzim kunci yang disebut PPAT – yang mengkatalisis langkah pertama sintesis purin. Ketika kadar purin menjadi terlalu tinggi, NUDT5 berikatan dengan PPAT, yang pada dasarnya memerintahkan sel untuk berhenti memproduksi lebih banyak purin.
Temuan Mengejutkan Tentang Fungsi Enzim
Penelitian tim ini melibatkan mempelajari sel-sel dengan mutasi pada gen MTHFD1, yang penting untuk metabolisme folat. Melalui kombinasi skrining genetik, metabolomik, dan biologi kimia, mereka menemukan bahwa NUDT5 berinteraksi dengan PPAT. Hebatnya, bahkan ketika situs katalitik NUDT5 diblokir secara kimia atau dinonaktifkan secara genetik, protein tersebut terus mengatur sintesis purin. Hanya ketika NUDT5 dihilangkan seluruhnya—melalui penghancuran genetik atau penggunaan molekul baru yang dikembangkan yang secara selektif mendegradasinya—sel barulah kehilangan mekanisme kontrol ini.
Implikasi terhadap Pengobatan Kanker dan Kelainan Genetik
Penemuan ini mempunyai implikasi yang signifikan. Hal ini menyoroti bahwa enzim tidak hanya ditentukan oleh reaksi kimia yang dikatalisisnya tetapi juga oleh sifat strukturalnya. Lebih lanjut, hal ini mungkin menjelaskan mengapa beberapa sel mengembangkan resistensi terhadap obat kanker tertentu, seperti 6-tioguanin, yang bekerja dengan meniru molekul purin dan menghalangi sintesis DNA. Sel yang tidak memiliki interaksi fungsional NUDT5-PPAT ditemukan kurang sensitif terhadap pengobatan ini.
“NUDT5 telah lama diklasifikasikan sebagai enzim yang menghidrolisis metabolit,” kata Stefan Kubicek, Peneliti Utama di CeMM. “Tetapi penelitian kami mengungkapkan peran yang sangat berbeda – ia bertindak sebagai pengatur struktural yang menentukan apakah sel terus memproduksi purin atau tidak.”
Penelitian ini juga menghubungkan metabolisme folat, sintesis purin, dan penyakit yang disebabkan oleh defisiensi MTHFD1, kelainan genetik langka yang mempengaruhi perkembangan kekebalan dan neurologis. Para peneliti telah mengembangkan bahan kimia pengurai yang disebut dNUDT5 untuk secara selektif menghilangkan NUDT5 dari sel, memungkinkan studi lebih rinci tentang jalur ini dan berpotensi menawarkan cara untuk melindungi sel sehat dari efek samping kemoterapi.
Sebagai kesimpulan, penelitian ini menunjukkan bahwa enzim dapat memainkan peran penting tidak hanya melalui tindakan enzimatiknya tetapi juga melalui struktur fisiknya, menawarkan jalan baru untuk intervensi terapeutik pada kanker dan menjelaskan cara kerja metabolisme sel yang rumit. Ini adalah pengingat bahwa pemahaman kita tentang proses biologis terus berkembang, mengungkapkan fungsi tak terduga pada pemain mapan seperti NUDT5.
