I ricercatori hanno scoperto una nuova sorprendente funzione per l’enzima NUDT5, dimostrando che aiuta a controllare la produzione di elementi costitutivi del DNA non attraverso la sua tipica attività enzimatica, ma attraverso le sue proprietà strutturali. Questa scoperta amplia in modo significativo la nostra comprensione di come le cellule regolano i processi metabolici essenziali e ha implicazioni per il trattamento del cancro e delle malattie genetiche rare.
Comprensione del metabolismo dei folati e della sintesi delle purine
Ogni cellula mantiene una rete metabolica meticolosamente bilanciata che determina quando creare, riciclare o interrompere la produzione di molecole vitali. Un componente fondamentale di questa rete è il metabolismo dei folati, un processo che fornisce le unità chimiche chiave necessarie per sintetizzare DNA, RNA e amminoacidi. Le interruzioni di questo sistema, dovute a mutazioni genetiche o alla mancanza di folati nella dieta, possono portare a problemi di sviluppo o addirittura contribuire allo sviluppo del cancro.
Al centro di questo processo si trova la produzione di purine. Le purine sono molecole essenziali utilizzate dalle cellule per costruire DNA e RNA e immagazzinare energia. Le cellule possono riciclare queste molecole o crearle da zero attraverso un processo chiamato percorso de novo. Questo percorso è ad alta intensità energetica e deve essere strettamente controllato.
Una nuova scoperta: il ruolo strutturale di NUDT5
Un recente studio, pubblicato su Science, rivela che l’enzima NUDT5 partecipa a questo meccanismo di controllo in modo inaspettato. I ricercatori del CeMM e dell’Università di Oxford hanno scoperto che NUDT5 aiuta a interrompere la produzione di purine senza utilizzare la sua attività enzimatica, che normalmente scompone i derivati nucleotidici. Invece, NUDT5 agisce come un’impalcatura molecolare, trattenendo fisicamente un enzima chiave chiamato PPAT – che catalizza il primo passo della sintesi delle purine. Quando i livelli di purine diventano troppo alti, NUDT5 si lega a PPAT, dicendo essenzialmente alla cellula di smettere di produrre più purine.
Risultati sorprendenti sulla funzione enzimatica
La ricerca del team ha coinvolto lo studio delle cellule con mutazioni nel gene MTHFD1, fondamentale per il metabolismo dei folati. Attraverso una combinazione di screening genetico, metabolomica e biologia chimica, hanno scoperto che NUDT5 interagisce con PPAT. Sorprendentemente, anche quando il sito catalitico di NUDT5 era bloccato chimicamente o geneticamente disattivato, la proteina continuava a regolare la sintesi delle purine. Solo quando NUDT5 è stato completamente rimosso – attraverso il knockout genetico o l’uso di una molecola di nuova concezione che lo degrada selettivamente – le cellule hanno perso questo meccanismo di controllo.
Implicazioni per il trattamento del cancro e le malattie genetiche
Questa scoperta ha implicazioni significative. Evidenzia che gli enzimi non sono definiti esclusivamente dalle reazioni chimiche che catalizzano ma anche dalle loro proprietà strutturali. Inoltre, potrebbe spiegare perché alcune cellule sviluppano resistenza a determinati farmaci antitumorali, come la 6-tioguanina, che funzionano imitando le molecole di purina e bloccando la sintesi del DNA. Si è scoperto che le cellule prive di un’interazione funzionale NUDT5-PPAT erano meno sensibili a questi trattamenti.
“NUDT5 è stato a lungo classificato come un enzima che idrolizza i metaboliti”, afferma Stefan Kubicek, ricercatore principale del CeMM. “Ma il nostro lavoro rivela un ruolo completamente diverso: agisce come un regolatore strutturale che determina se la cellula continua a produrre purine o meno.”
La ricerca collega anche il metabolismo dei folati, la sintesi delle purine e le malattie causate dalla carenza di MTHFD1, una rara malattia genetica che colpisce lo sviluppo immunitario e neurologico. I ricercatori hanno sviluppato un degradatore chimico chiamato dNUDT5 per eliminare selettivamente NUDT5 dalle cellule, consentendo uno studio più dettagliato di questo percorso e offrendo potenzialmente modi per proteggere le cellule sane dagli effetti collaterali della chemioterapia.
In conclusione, questo studio dimostra che gli enzimi possono svolgere un ruolo cruciale non solo attraverso le loro azioni enzimatiche ma anche attraverso la loro struttura fisica, offrendo nuove strade per l’intervento terapeutico nel cancro e facendo luce sugli intricati meccanismi del metabolismo cellulare. Ci ricorda che la nostra comprensione dei processi biologici è in continua evoluzione, rivelando funzionalità inaspettate in attori affermati come NUDT5.
