Onderzoekers hebben een verrassende nieuwe functie voor het enzym NUDT5 ontdekt, waarmee wordt aangetoond dat het de productie van DNA-bouwstenen helpt controleren, niet door zijn typische enzymatische activiteit, maar door zijn structurele eigenschappen. Deze ontdekking vergroot ons begrip van hoe cellen essentiële metabolische processen reguleren aanzienlijk en heeft implicaties voor de behandeling van kanker en zeldzame genetische aandoeningen.
Inzicht in het foliumzuurmetabolisme en de purinesynthese
Elke cel onderhoudt een zorgvuldig uitgebalanceerd metabolisch netwerk dat bepaalt wanneer vitale moleculen moeten worden aangemaakt, gerecycled of stopgezet. Een cruciaal onderdeel van dit netwerk is het foliumzuurmetabolisme, een proces dat belangrijke chemische eenheden levert die nodig zijn voor de synthese van DNA, RNA en aminozuren. Verstoringen van dit systeem – hetzij als gevolg van genetische mutaties of een tekort aan folaten in de voeding – kunnen leiden tot ontwikkelingsproblemen of zelfs bijdragen aan de ontwikkeling van kanker.
De kern van dit proces is de purineproductie. Purines zijn essentiële moleculen die door cellen worden gebruikt om DNA en RNA te construeren en energie op te slaan. Cellen kunnen deze moleculen recyclen of helemaal opnieuw creëren via een proces dat de de novo route wordt genoemd. Deze route is energie-intensief en moet streng worden gecontroleerd.
Een nieuwe ontdekking: de structurele rol van NUDT5
Uit een recente studie, gepubliceerd in Science, blijkt dat het enzym NUDT5 op een onverwachte manier aan dit controlemechanisme deelneemt. Onderzoekers van CeMM en de Universiteit van Oxford ontdekten dat NUDT5 helpt de purineproductie stop te zetten zonder gebruik te maken van de enzymatische activiteit, die normaal gesproken nucleotidederivaten afbreekt. In plaats daarvan fungeert NUDT5 als een moleculair platform, dat fysiek een belangrijk enzym tegenhoudt, PPAT genaamd, dat de eerste stap van de purinesynthese katalyseert. Wanneer de purineniveaus te hoog worden, bindt NUDT5 zich aan PPAT, waardoor de cel in wezen wordt verteld dat hij moet stoppen met het produceren van meer purines.
Verrassende bevindingen over de enzymfunctie
Het onderzoek van het team omvatte het bestuderen van cellen met mutaties in het MTHFD1 -gen, cruciaal voor het foliumzuurmetabolisme. Door een combinatie van genetische screening, metabolomics en chemische biologie ontdekten ze dat NUDT5 interageert met PPAT. Opmerkelijk is dat zelfs wanneer de katalytische site van NUDT5 chemisch geblokkeerd of genetisch uitgeschakeld was, het eiwit de purinesynthese bleef reguleren. Pas toen NUDT5 volledig werd verwijderd – door genetische knock-out of het gebruik van een nieuw ontwikkeld molecuul dat het selectief afbreekt – verloren cellen dit controlemechanisme.
Implicaties voor de behandeling van kanker en genetische aandoeningen
Deze ontdekking heeft belangrijke implicaties. Het benadrukt dat enzymen niet alleen worden gedefinieerd door de chemische reacties die ze katalyseren, maar ook door hun structurele eigenschappen. Bovendien zou het kunnen verklaren waarom sommige cellen resistentie ontwikkelen tegen bepaalde kankermedicijnen, zoals 6-thioguanine, die werken door purinemoleculen na te bootsen en de DNA-synthese te blokkeren. Cellen zonder een functionele NUDT5-PPAT-interactie bleken minder gevoelig voor deze behandelingen.
“NUDT5 wordt al lang geclassificeerd als een enzym dat metabolieten hydrolyseert”, zegt Stefan Kubicek, hoofdonderzoeker bij CeMM. “Maar ons werk onthult een heel andere rol: het fungeert als een structurele regulator die bepaalt of de cel purines blijft produceren of niet.”
Het onderzoek brengt ook het foliumzuurmetabolisme, de purinesynthese en ziekten veroorzaakt door MTHFD1 -deficiëntie in verband, een zeldzame genetische aandoening die de immuun- en neurologische ontwikkeling beïnvloedt. Onderzoekers hebben een chemische afbreker ontwikkeld, dNUDT5 genaamd, om NUDT5 selectief uit cellen te elimineren, waardoor een gedetailleerder onderzoek van deze route mogelijk wordt en mogelijk manieren worden geboden om gezonde cellen te beschermen tegen bijwerkingen van chemotherapie.
Concluderend toont deze studie aan dat enzymen een cruciale rol kunnen spelen, niet alleen door hun enzymatische werking, maar ook door hun fysieke structuur, waardoor nieuwe mogelijkheden worden geboden voor therapeutische interventie bij kanker en licht wordt geworpen op de ingewikkelde werking van het cellulaire metabolisme. Het herinnert ons eraan dat ons begrip van biologische processen voortdurend evolueert, waardoor onverwachte functionaliteiten aan het licht komen bij gevestigde spelers als NUDT5.
