Naukowcy odkryli zaskakującą nową funkcję enzymu NUDT5, wykazując, że pomaga on kontrolować produkcję cegiełek DNA nie poprzez swoją normalną aktywność enzymatyczną, ale poprzez swoje właściwości strukturalne. Odkrycie to znacznie poszerza naszą wiedzę na temat sposobu, w jaki komórki regulują ważne procesy metaboliczne i ma wpływ na leczenie raka i rzadkich chorób genetycznych.
Zrozumienie metabolizmu kwasu foliowego i syntezy puryn
Każda komórka utrzymuje starannie zrównoważoną sieć metaboliczną, która określa, kiedy tworzyć, poddawać recyklingowi, a kiedy przestać wytwarzać niezbędne cząsteczki. Krytycznym elementem tej sieci jest metabolizm kwasu foliowego, proces dostarczający kluczowych jednostek chemicznych potrzebnych do syntezy DNA, RNA i aminokwasów. Zaburzenia w tym układzie – czy to spowodowane mutacjami genetycznymi, czy brakiem kwasu foliowego w diecie – mogą prowadzić do problemów rozwojowych, a nawet przyczyniać się do rozwoju raka.
W centrum tego procesu znajduje się produkcja puryn. Puryny to ważne cząsteczki wykorzystywane przez komórki do budowy DNA i RNA oraz magazynowania energii. Komórki mogą przetwarzać te cząsteczki lub tworzyć je od podstaw w procesie zwanym szlakiem de novo. Ścieżka ta jest energochłonna i wymaga ścisłej kontroli.
Nowe odkrycie: strukturalna rola NUDT5
Niedawne badanie opublikowane w Science pokazuje, że enzym NUDT5 bierze udział w tym mechanizmie kontrolnym w nieoczekiwany sposób. Naukowcy z CeMM i Uniwersytetu Oksfordzkiego odkryli, że NUDT5 pomaga zatrzymać produkcję puryn bez wykorzystania jego aktywności enzymatycznej, która normalnie rozkłada pochodne nukleotydów. Zamiast tego NUDT5 działa jak rusztowanie molekularne, fizycznie powstrzymując kluczowy enzym zwany PPAT, który katalizuje pierwszy etap syntezy puryn. Kiedy poziom puryn staje się zbyt wysoki, NUDT5 wiąże się z PPAT, zasadniczo nakazując komórce zaprzestanie wytwarzania puryn.
Zaskakujące spostrzeżenia na temat funkcji enzymów
W badaniu zespołu przyjrzano się komórkom z mutacjami w genie MTHFD1, który ma kluczowe znaczenie dla metabolizmu kwasu foliowego. Dzięki połączeniu badań genetycznych, metabolomiki i biologii chemicznej odkryli, że NUDT5 wchodzi w interakcję z PPAT. Co zaskakujące, nawet gdy miejsce katalityczne NUDT5 zostało chemicznie zablokowane lub genetycznie wyłączone, białko w dalszym ciągu reguluje syntezę puryn. Dopiero po całkowitym usunięciu NUDT5 – albo poprzez genetyczny nokaut, albo przy użyciu nowo opracowanej cząsteczki, która go selektywnie niszczy – komórki utraciły ten mechanizm kontrolny.
Implikacje w leczeniu nowotworów i chorób genetycznych
Odkrycie to ma istotne implikacje. Podkreśla, że enzymy definiują nie tylko reakcje chemiczne, które katalizują, ale także ich właściwości strukturalne. Może to również wyjaśniać, dlaczego niektóre komórki stają się oporne na niektóre leki przeciwnowotworowe, takie jak 6-tioguanina, które działają poprzez naśladowanie cząsteczek puryn i blokowanie syntezy DNA. Komórki pozbawione funkcjonalnej interakcji NUDT5-PPAT były mniej wrażliwe na te zabiegi.
„NUDT5 od dawna jest klasyfikowany jako enzym hydrolizujący metabolity” – mówi Stefan Kubizek, główny badacz w CeMM. „Ale nasza praca ujawnia zupełnie inną rolę – działa jako regulator strukturalny, który określa, czy komórka w dalszym ciągu wytwarza puryny, czy nie”.
Badanie łączy także metabolizm kwasu foliowego, syntezę puryn i choroby spowodowane niedoborem MTHFD1, rzadkim zaburzeniem genetycznym wpływającym na układ odpornościowy i neurologiczny. Naukowcy opracowali chemiczny degradator o nazwie dNUDT5, który ma selektywnie eliminować NUDT5 z komórek, umożliwiając bardziej szczegółowe badanie tego szlaku i potencjalnie sugerując sposoby ochrony zdrowych komórek przed skutkami ubocznymi chemioterapii.
Podsumowując, badanie to pokazuje, że enzymy mogą odgrywać kluczową rolę nie tylko poprzez swoje działanie enzymatyczne, ale także poprzez swoją strukturę fizyczną, otwierając nowe możliwości interwencji terapeutycznej w przypadku raka i rzucając światło na złożone mechanizmy metabolizmu komórkowego. Przypomina to, że nasze rozumienie procesów biologicznych stale się rozwija, ujawniając nieoczekiwane funkcje u uznanych graczy, takich jak NUDT5.
