Исследователи обнаружили новую, удивительную функцию фермента NUDT5, продемонстрировав, что он помогает контролировать производство строительных блоков ДНК не за счет своей обычной ферментативной активности, а благодаря своим структурным свойствам. Это открытие значительно расширяет наше понимание того, как клетки регулируют важные метаболические процессы и имеет последствия для лечения рака и редких генетических заболеваний.
Понимание метаболизма фолатов и синтеза пуринов
Каждая клетка поддерживает тщательно сбалансированную метаболическую сеть, которая определяет, когда создавать, перерабатывать или прекращать производство жизненно важных молекул. Критическим компонентом этой сети является метаболизм фолатов — процесс, который обеспечивает ключевые химические единицы, необходимые для синтеза ДНК, РНК и аминокислот. Нарушения этой системы — будь то из-за генетических мутаций или недостатка диетических фолатов — могут приводить к проблемам развития или даже способствовать развитию рака.
В центре этого процесса лежит производство пуринов. Пурины — это важные молекулы, используемые клетками для построения ДНК и РНК и хранения энергии. Клетки могут перерабатывать эти молекулы или создавать их с нуля посредством процесса, называемого de novo путем. Этот путь энергозатратный и нуждается в строгом контроле.
Новое открытие: структурная роль NUDT5
Недавнее исследование, опубликованное в Science, показывает, что фермент NUDT5 участвует в этом контрольном механизме неожиданным образом. Исследователи из CeMM и Оксфордского университета обнаружили, что NUDT5 помогает прекратить производство пуринов без использования своей ферментативной активности, которая обычно расщепляет нуклеотидные производные. Вместо этого NUDT5 действует как молекулярный каркас, физически сдерживая ключевой фермент под названием PPAT — который катализирует первый этап синтеза пуринов. Когда уровень пуринов становится слишком высоким, NUDT5 связывается с PPAT, по сути, говоря клетке прекратить производство пуринов.
Удивительные сведения о функции ферментов
В исследовании команды изучались клетки с мутациями в гене MTHFD1, который имеет решающее значение для метаболизма фолатов. Благодаря сочетанию генетического скрининга, метаболомики и химической биологии они обнаружили, что NUDT5 взаимодействует с PPAT. Удивительно, но даже когда каталитический центр NUDT5 был химически заблокирован или генетически отключен, белок продолжал регулировать синтез пуринов. Только когда NUDT5 был полностью удален — посредством генетического нокаута или с использованием недавно разработанной молекулы, которая селективно разрушает его — клетки потеряли этот контрольный механизм.
Значение для лечения рака и генетических заболеваний
Это открытие имеет значительные последствия. Оно подчеркивает, что ферменты определяются не только химическими реакциями, которые они катализируют, но и их структурными свойствами. Кроме того, оно может объяснить, почему некоторые клетки приобретают устойчивость к определенным противораковым препаратам, таким как 6-тиогуанин, которые работают, имитируя пуриновые молекулы и блокируя синтез ДНК. Клетки, лишенные функционального взаимодействия NUDT5-PPAT, оказались менее чувствительны к этим методам лечения.
«NUDT5 долгое время классифицировался как фермент, который гидролизует метаболиты», — говорит Штефан Кубичек, главный исследователь в CeMM. «Но наша работа раскрывает совершенно иную роль — он действует как структурный регулятор, определяющий, продолжает ли клетка производить пурины или нет».
Исследование также связывает метаболизм фолатов, синтез пуринов и заболевания, вызванные дефицитом MTHFD1 — редким генетическим заболеванием, поражающим иммунную и неврологическую систему. Исследователи разработали химический деградатор под названием dNUDT5 для селективного устранения NUDT5 из клеток, что позволяет более детально изучать этот путь и потенциально предлагать способы защиты здоровых клеток от побочных эффектов химиотерапии.
В заключение, это исследование демонстрирует, что ферменты могут играть решающую роль не только посредством своих ферментативных действий, но и благодаря своей физической структуре, открывая новые возможности для терапевтического вмешательства при раке и проливая свет на сложные механизмы клеточного метаболизма. Это напоминание о том, что наше понимание биологических процессов постоянно развивается, раскрывая неожиданные функции в устоявшихся участниках, таких как NUDT5.
