Дослідники виявили дивовижну нову функцію ферменту NUDT5, демонструючи, що він допомагає контролювати виробництво будівельних блоків ДНК не через свою нормальну ферментативну активність, а через свої структурні властивості. Це відкриття значно розширює наше розуміння того, як клітини регулюють важливі метаболічні процеси, і має значення для лікування раку та рідкісних генетичних захворювань.
Розуміння метаболізму фолієвої кислоти та синтезу пурину
Кожна клітина підтримує ретельно збалансовану метаболічну мережу, яка визначає, коли створювати, переробляти або припиняти виробництво життєво важливих молекул. Критичним компонентом цієї мережі є фолієвий метаболізм, процес, який забезпечує ключові хімічні одиниці, необхідні для синтезу ДНК, РНК і амінокислот. Порушення в цій системі — чи то через генетичні мутації, чи через брак фолієвої кислоти — можуть призвести до проблем із розвитком або навіть сприяти розвитку раку.
У центрі цього процесу знаходиться виробництво пуринів. Пурини є важливими молекулами, які використовуються клітинами для побудови ДНК і РНК і накопичення енергії. Клітини можуть переробляти ці молекули або створювати їх з нуля за допомогою процесу, який називається de novo шляхом. Цей шлях енерговитратний і вимагає суворого контролю.
Нове відкриття: структурна роль NUDT5
Недавнє дослідження, опубліковане в Science, показує, що фермент NUDT5 бере участь у цьому механізмі контролю несподіваним чином. Дослідники з CeMM та Оксфордського університету виявили, що NUDT5 допомагає зупинити вироблення пуринів без використання його ферментативної активності, яка зазвичай розщеплює похідні нуклеотидів. Натомість NUDT5 діє як молекулярний каркас, фізично стримуючи ключовий фермент під назвою PPAT, який каталізує перший крок у синтезі пурину. Коли рівень пурину стає занадто високим, NUDT5 зв’язується з PPAT, по суті кажучи клітині припинити вироблення пуринів.
Дивовижні відомості про роботу ферментів
Дослідження команди вивчало клітини з мутаціями в гені MTHFD1, який є критичним для метаболізму фолієвої кислоти. Завдяки поєднанню генетичного скринінгу, метаболоміки та хімічної біології вони виявили, що NUDT5 взаємодіє з PPAT. Дивно, але навіть коли каталітичний сайт NUDT5 був хімічно заблокований або генетично відключений, білок продовжував регулювати синтез пурину. Лише коли NUDT5 було повністю видалено — або шляхом генетичного нокауту, або за допомогою нещодавно розробленої молекули, яка вибірково руйнує його — клітини втратили цей механізм контролю.
Наслідки для лікування раку та генетичних захворювань
Це відкриття має значні наслідки. У ньому підкреслюється, що ферменти визначаються не тільки хімічними реакціями, які вони каталізують, а й своїми структурними властивостями. Це також може пояснити, чому деякі клітини стають стійкими до певних протипухлинних препаратів, таких як 6-тіогуанін, які діють, імітуючи молекули пурину та блокуючи синтез ДНК. Клітини, у яких не було функціональної взаємодії NUDT5-PPAT, були менш чутливими до цих процедур.
«NUDT5 давно класифікували як фермент, який гідролізує метаболіти», — каже Стефан Кубіжек, головний дослідник CeMM. «Але наша робота розкриває зовсім іншу роль — вона діє як структурний регулятор, який визначає, чи продовжує клітина виробляти пурини чи ні».
Дослідження також пов’язує метаболізм фолатів, синтез пуринів і захворювання, спричинені дефіцитом MTHFD1, рідкісним генетичним розладом, який впливає на імунну та неврологічну системи. Дослідники розробили хімічний деградатор під назвою dNUDT5 для вибіркового видалення NUDT5 з клітин, дозволяючи більш детально вивчити цей шлях і потенційно пропонуючи шляхи захисту здорових клітин від побічних ефектів хіміотерапії.
На завершення це дослідження демонструє, що ферменти можуть відігравати вирішальну роль не лише через свою ферментативну дію, але й через свою фізичну структуру, відкриваючи нові шляхи терапевтичного втручання при раку та проливаючи світло на складні механізми клітинного метаболізму. Це нагадування про те, що наше розуміння біологічних процесів постійно розвивається, відкриваючи несподівані функції в визнаних гравцях, таких як NUDT5.
