Het moest het wondermiddel zijn.
CAR T-celtherapie trok de aandacht omdat het werkte. Het kostte het eigen immuunsysteem van een patiënt, gaf het superkrachten en stuurde het terug om te vechten. In theorie mooi. In de praktijk angstaanjagend voor iedereen met een solide tumor. Bloedkanker? De cellen verpletterden ze. Solide tumoren? De CAR T-cellen arriveerden, raakten in de war, moe en gaven er feitelijk niet meer om.
Die uitputting is het probleem.
De immuuncellen sterven niet. Ze… stoppen gewoon. Ze branden op voordat ze de klus hebben geklaard. Het is als een sprinter die een marathon probeert te lopen zonder eten, zonder water en met een rugzak vol stenen.
Het uitschakelen van NFIL3 kan een ‘uitschakelaar’ zijn die de vermoeidheid stopt.
Met Michel Sadelain en Judith Feucht. Sadelain is een van de grootvaders van CAR T-therapie, gevestigd in Columbia. Feucht opereert vanuit Tübingen, Duitsland, en verdeelt haar tijd tussen laboratoriumbanken en zieke kinderen in de kinderoncologie. Een praktische opstelling. Niet alleen theorie, maar ook actie.
Ze hadden het niet geraden. Ze screenden ongeveer 400 verschillende transcriptiefactoren. Eiwitten die bepalen welke genen luid blijven en welke stil blijven. Het was een aanpak met brute kracht, waarbij elke mogelijkheid werd afgetast tot ze de juiste tegenkwamen.
De boosdoener: NFIL3.
Het is een eiwit. Het reguleert genen. En blijkbaar vertelt het CAR T-cellen wanneer ze moeten stoppen.
De genetische rem
Beschouw NFIL3 als de manager die halverwege het spel opduikt en je spelers vertelt dat ze moeten stoppen met proberen omdat het te laat is. Dat is wat dit eiwit doet met CAR T-cellen. Het zorgt voor ‘uitputting’. De wetenschappelijke term voor opgeven.
Dus hebben ze het eruit geknipt.
Met behulp van CRISPR-Cas9 – de moleculaire schaar waar iedereen graag een naam aan geeft – hebben ze het NFIL3-gen rechtstreeks uit de CAR T-cellen geknipt. Geen NFIL3 meer betekende geen uitputtingssignalen meer.
Het resultaat was onmiddellijk.
Zonder dat gen werden de CAR T-cellen niet moe. Ze bleven zich vermenigvuldigen. Ze bleven agressief. Ze vielen de tumoren langer aan. Bij muizen verschoof de uitkomst van ‘nauwelijks volhouden’ naar ‘significant verlengde overleving’. Het zijn diergegevens, ja, maar de richting is duidelijk. De rem is weg. Nu rijdt de auto gewoon.
Betekent dit dat kanker is opgelost?
Nee.
Van bank tot nachtkastje
Feucht werkt binnen iFIT, Duitslands topcluster op het gebied van de oncologie. Ze houdt zich bezig met kinderen. Echte patiënten, geen modellen. Deze context is van belang. Het verklaart de urgentie in het artikel. Ze publiceren niet alleen voor punten; ze proberen een manier te vinden om de kinderen te helpen die niet reageren op standaard chemotherapie.
De hoop is dat deze genetische aanpassing ook bij solide tumoren werkt. De heilige graal. Op dit moment verbergen solide tumoren zich, veranderen van vorm en onderdrukken het immuunsysteem om hen heen. CAR T-cellen raken overweldigd. Als u de NFIL3-driver verwijdert, blijven ze mogelijk scherp genoeg om dieper te graven.
Er zijn uiteraard hindernissen. Het kost tijd, geld en geduld om van muismuizen naar menselijke proeven te gaan. Het team geeft toe dat dit nog niet klaar is voor het clinicschema van dinsdag.
Maar het mechanisme is geïdentificeerd.
Wij weten wat het probleem is. Wij weten waar de schakelaar zit. Uitzetten is technisch eenvoudig in een gerecht. Veilig doen in een lichaam? Moeilijker. Maar mogelijk.
Ons doel is om de effectiviteit te verbeteren… we verwachten dat dit nieuwe mogelijkheden zal openen.
Misschien. Of misschien staat er een ander gen te wachten om in de schoenen van NFIL3 te stappen. Het lichaam is goed in het vinden van back-upplannen. Toch is het een overwinning om de blauwdruk bloot te leggen. Eén mysterie minder. Nog een hendel om over te halen.
