C’était censé être la panacée.
La thérapie cellulaire CAR T a fait tourner les têtes parce qu’elle a fonctionné. Il a fallu le système immunitaire du patient, lui a donné des super pouvoirs et l’a renvoyé au combat. Magnifique en théorie. Terrifiant en pratique pour toute personne atteinte d’une tumeur solide. Des cancers du sang ? Les cellules les ont écrasés. Des tumeurs solides ? Les cellules CAR T sont arrivées, sont devenues confuses, fatiguées et ont pratiquement cessé de s’en soucier.
Cet épuisement est le problème.
Les cellules immunitaires ne meurent pas. Ils… s’arrêtent. Ils s’épuisent avant d’avoir fini le travail. C’est comme un sprinter essayant de courir un marathon sans nourriture, sans eau et avec un sac à dos rempli de pierres.
Éteindre NFIL3 pourrait être un “interrupteur d’arrêt” qui stopperait la fatigue.
Entrent Michel Sadelain et Judith Feucht. Sadelain est l’un des grands-pères de la thérapie CAR T, basé à Columbia. Feucht opère à Tübingen, en Allemagne, partageant son temps entre les paillasses de laboratoire et les enfants malades en oncologie pédiatrique. Une configuration pratique. Pas seulement de la théorie, mais de l’action.
Ils n’ont pas deviné. Ils ont examiné environ 400 facteurs de transcription différents. Des protéines qui décident quels gènes restent bruyants et lesquels restent silencieux. Il s’agissait d’une approche par force brute, analysant toutes les possibilités jusqu’à ce qu’elles trouvent la bonne.
Le coupable : NFIL3.
C’est une protéine. Il régule les gènes. Et apparemment, il indique aux cellules CAR-T quand arrêter.
Le frein génétique
Considérez NFIL3 comme le manager qui apparaît à mi-chemin du jeu et dit à vos joueurs d’arrêter d’essayer car il est trop tard. C’est ce que cette protéine fait aux cellules CAR T. Cela conduit à « l’épuisement ». Le terme scientifique pour abandonner.
Alors ils l’ont coupé.
À l’aide de CRISPR-Cas9 – les ciseaux moléculaires que tout le monde aime nommer – ils ont extrait le gène NFIL3 directement des cellules CAR T. Plus de NFIL3 signifiait plus de signaux d’épuisement.
Le résultat fut immédiat.
Sans ce gène, les cellules CAR T ne se sont pas fatiguées. Ils n’ont cessé de se multiplier. Ils sont restés agressifs. Ils attaquaient les tumeurs plus longtemps. Chez la souris, le résultat est passé de « à peine s’accrocher » à « une survie considérablement prolongée ». Ce sont des données animales, certes, mais la direction est claire. Le frein est parti. Maintenant, la voiture roule.
Est-ce que cela signifie que le cancer est résolu ?
Non.
Du banc au chevet
Feucht travaille au sein d’iFIT, le pôle d’excellence en oncologie de premier plan d’Allemagne. Elle s’occupe des enfants. De vrais patients, pas des modèles. Ce contexte est important. Cela explique l’urgence du document. Ils ne publient pas seulement pour des points ; ils essaient de trouver un moyen d’aider les enfants qui ne répondent pas à la chimiothérapie standard.
L’espoir est que cette modification génétique fonctionne également dans les tumeurs solides. Le Saint Graal. À l’heure actuelle, les tumeurs solides se cachent, changent de forme et suppriment le système immunitaire qui les entoure. Les cellules CAR T sont submergées. La suppression du pilote NFIL3 pourrait les garder suffisamment pointus pour creuser plus profondément.
Il y a évidemment des obstacles. Passer des souris aux essais sur l’homme demande du temps, de l’argent et de la patience réglementaire. L’équipe admet que ce n’est pas prêt pour le programme de la clinique de mardi.
Mais le mécanisme est identifié.
Nous savons quel est le problème. Nous savons où se trouve le commutateur. L’éteindre est techniquement facile dans une assiette. Le faire en toute sécurité dans un corps ? Plus fort. Mais possible.
Notre objectif est d’améliorer l’efficacité… nous espérons que cela ouvrira de nouvelles possibilités.
Peut être. Ou peut-être qu’il y a un autre gène qui attend de prendre la place de NFIL3. Le corps est doué pour trouver des plans de secours. Pourtant, c’est une victoire de voir le plan exposé. Un mystère en moins. Encore un levier à tirer.
