It was supposed to be the cure-all.
La terapia con cellule CAR T ha fatto girare la testa perché ha funzionato. Ha preso il sistema immunitario di un paziente, gli ha dato dei superpoteri e lo ha rimandato a combattere. Bello in teoria. Terrificante in pratica per chiunque abbia un tumore solido. Tumori del sangue? Le cellule li hanno schiacciati. Tumori solidi? Le cellule T CAR sono arrivate, si sono confuse, stanche e praticamente hanno smesso di preoccuparsi.
That exhaustion is the problem.
The immune cells don’t die. Semplicemente… si fermano. They burn out before they finish the job. È come un velocista che cerca di correre una maratona senza cibo, senza acqua e con uno zaino pieno di sassi.
Spegnere NFIL3 potrebbe essere un “interruttore di spegnimento” che ferma la fatica.
Enter Michel Sadelain and Judith Feucht. Sadelain è uno dei nonni della terapia CAR T, con sede alla Columbia. Feucht opera a Tubinga, in Germania, dividendo il suo tempo tra banchi di laboratorio e bambini malati in oncologia pediatrica. Una configurazione pratica. Non solo teoria, ma azione.
Non hanno indovinato. Hanno selezionato circa 400 diversi fattori di trascrizione. Proteine che decidono quali geni restano rumorosi e quali silenziosi. È stato un approccio basato sulla forza bruta, che ha analizzato ogni possibilità finché non ha trovato quella giusta.
Il colpevole: NFIL3.
È una proteina. Regola i geni. E a quanto pare, dice alle cellule T CAR quando smettere.
Il freno genetico
Pensa a NFIL3 come al manager che si presenta a metà partita e dice ai tuoi giocatori di smettere di provarci perché è troppo tardi. Questo è ciò che questa proteina fa alle cellule T CAR. Provoca “esaurimento”. Il termine scientifico per arrendersi.
Quindi l’hanno tagliato fuori.
Utilizzando CRISPR-Cas9, le forbici molecolari che tutti amano nominare, hanno estratto il gene NFIL3 direttamente dalle cellule T CAR. No more NFIL3 meant no more exhaustion signals.
Il risultato è stato immediato.
Senza quel gene, le cellule T CAR non si stancavano. Continuavano a moltiplicarsi. Sono rimasti aggressivi. Hanno attaccato i tumori più a lungo. Nei topi, il risultato è passato da “resistere a malapena” a “sopravvivenza significativamente estesa”. Sono dati sugli animali, sì, ma la direzione è chiara. Il freno è sparito. Adesso la macchina va e basta.
Questo significa che il cancro è risolto?
No.
Dalla panca al comodino
Feucht lavora all’interno di iFIT, il cluster di eccellenza oncologica di alto livello della Germania. Si occupa di bambini. Pazienti veri, non modelli. Questo contesto è importante. Ciò spiega l’urgenza del documento. Non pubblicano solo per punti; stanno cercando di trovare un modo per aiutare i bambini che non rispondono alla chemio standard.
La speranza è che questa modifica genetica funzioni anche nei tumori solidi. Il Santo Graal. In questo momento, i tumori solidi si nascondono, cambiano forma e sopprimono il sistema immunitario che li circonda. Le cellule CAR T vengono sopraffatte. La rimozione del driver NFIL3 potrebbe mantenerli abbastanza nitidi da poter scavare più a fondo.
Ci sono ostacoli, ovviamente. Passare dai topi topi alla sperimentazione umana richiede tempo, denaro e pazienza normativa. Il team ammette che questo non è pronto per il programma clinico di martedì.
Ma il meccanismo è individuato.
Sappiamo qual è il problema. Sappiamo dov’è l’interruttore. Spegnerlo è tecnicamente facile in un piatto. Farlo in sicurezza in un corpo? Più forte. Ma possibile.
Il nostro obiettivo è migliorare l’efficacia… ci aspettiamo che questo apra nuove possibilità.
Forse. O forse c’è un altro gene in attesa di prendere il posto di NFIL3. Il corpo è bravo a trovare piani di riserva. Tuttavia, è una vittoria vedere il progetto esposto. Un mistero in meno. Ancora una leva da tirare.
