De nouvelles recherches suggèrent que les taux de réussite variables de médicaments à succès comme Ozempic et Wegovy pourraient ne pas être aléatoires, mais plutôt codés en dur dans l’ADN de certains individus. Une équipe internationale de scientifiques a identifié un mécanisme génétique spécifique qui pourrait expliquer pourquoi environ une personne sur dix ne voit que peu ou pas d’avantages aux thérapies GLP-1.
Le mécanisme du GLP-1 et le problème de la « résistance »
Les médicaments GLP-1 (glucagon-like peptide-1) agissent en imitant une hormone naturelle qui régule la glycémie en augmentant la production d’insuline et en ralentissant la digestion. Bien que ces médicaments aient révolutionné le traitement du diabète de type 2 et de l’obésité, les cliniciens observent depuis longtemps un phénomène frustrant : certains patients réagissent exceptionnellement bien, tandis que d’autres ne montrent pratiquement aucune amélioration.
L’étude identifie le coupable comme étant une variante du gène PAM, qui code pour une enzyme responsable de l’activation de diverses hormones.
Le paradoxe des niveaux d’hormones élevés
Dans une découverte surprenante, les chercheurs ont découvert que les individus porteurs d’une variante spécifique du PAM (connue sous le nom de p.S539W ) avaient en fait des taux plus élevés de GLP-1 circulant dans leur sang, mais qu’ils souffraient d’une résistance au GLP-1.
“Bien que les personnes atteintes du variant PAM aient des taux circulants de GLP-1 plus élevés, nous n’avons observé aucune preuve d’une activité biologique plus élevée”, explique l’endocrinologue Anna Gloyn de l’université de Stanford.
Essentiellement, l’hormone est présente, mais le corps ne peut pas « l’utiliser » efficacement pour réguler la glycémie. Cela a été confirmé par des tests sur des humains et des modèles murins, où l’absence de l’enzyme PAM a conduit à une glycémie dérégulée malgré des taux d’hormones élevés.
Preuves issues des essais cliniques
Pour valider ces résultats, l’équipe de recherche a analysé les données d’essais cliniques impliquant 1 119 participants. Les résultats étaient cohérents :
– Les patients porteurs des gènes PAM standards ont répondu efficacement aux médicaments GLP-1.
– Les patients présentant les variantes spécifiques du PAM ont montré des réponses significativement plus faibles.
– Notamment, cette résistance était unique aux médicaments GLP-1 et n’a pas été observée avec d’autres types de médicaments contre le diabète.
Pourquoi c’est important pour l’avenir de la médecine
Cette découverte marque une évolution vers la médecine de précision, l’idée selon laquelle le traitement doit être adapté au profil génétique d’un individu plutôt qu’une approche « universelle ».
Les implications pour les soins de santé sont triples :
- Tests prédictifs : À l’avenir, un simple test génétique pourrait indiquer à un médecin si un patient est susceptible de répondre aux médicaments GLP-1. Cela éviterait aux patients de perdre du temps et de l’argent avec des médicaments coûteux qui sont biologiquement voués à leur échec.
- Développement de médicaments : Les sociétés pharmaceutiques peuvent utiliser ces données pour concevoir des formulations GLP-1 de « nouvelle génération ». Ceux-ci pourraient être modifiés pour contourner le problème de l’enzyme PAM ou conçus comme des « sensibilisants » pour aider le corps à répondre à l’hormone.
- Dosage optimisé : Comprendre ces variantes peut aider les chercheurs à déterminer si des doses plus élevées pourraient vaincre la résistance de certaines populations, en particulier dans les traitements de perte de poids.
Conclusion
En identifiant la variante du gène PAM comme facteur de résistance au GLP-1, les scientifiques ont ouvert une nouvelle porte aux soins personnalisés du diabète, transformant potentiellement la manière dont ces médicaments hautement efficaces sont prescrits et développés.
