Nieuw onderzoek suggereert dat de wisselende succespercentages van blockbuster-medicijnen zoals Ozempic en Wegovy misschien niet willekeurig zijn, maar eerder hardgecodeerd in het DNA van bepaalde individuen. Een internationaal team van wetenschappers heeft een specifiek genetisch mechanisme geïdentificeerd dat zou kunnen verklaren waarom ongeveer een op de tien mensen weinig tot geen voordeel ziet van GLP-1-therapieën.
Het GLP-1-mechanisme en het “weerstands”-probleem
GLP-1-medicijnen (glucagon-like peptide-1) werken door een natuurlijk hormoon na te bootsen dat de bloedsuikerspiegel reguleert door de insulineproductie te stimuleren en de spijsvertering te vertragen. Hoewel deze medicijnen een revolutie teweeg hebben gebracht in de behandeling van diabetes type 2 en obesitas, hebben artsen al geruime tijd een frustrerend fenomeen waargenomen: sommige patiënten reageren uitzonderlijk goed, terwijl andere bijna geen verbetering laten zien.
Het onderzoek identificeert de boosdoener als een variant van het PAM-gen, dat codeert voor een enzym dat verantwoordelijk is voor het activeren van verschillende hormonen.
De paradox van hoge hormoonspiegels
In een verrassende bevinding ontdekten onderzoekers dat individuen met een specifieke PAM-variant (bekend als p.S539W ) feitelijk hogere niveaus van GLP-1 in hun bloed circuleren, maar toch lijden aan GLP-1-resistentie.
“Ondanks dat mensen met de PAM-variant hogere circulerende niveaus van GLP-1 hadden, zagen we geen bewijs van een hogere biologische activiteit”, legt endocrinoloog Anna Gloyn van Stanford University uit.
In wezen is het hormoon aanwezig, maar het lichaam kan het niet effectief ‘gebruiken’ om de bloedsuikerspiegel te reguleren. Dit werd bevestigd door zowel menselijke testen als muismodellen, waarbij de afwezigheid van het PAM-enzym leidde tot een ongereguleerde bloedsuikerspiegel ondanks verhoogde hormoonspiegels.
Bewijs uit klinische onderzoeken
Om deze bevindingen te valideren analyseerde het onderzoeksteam gegevens uit klinische onderzoeken waarbij 1.119 deelnemers betrokken waren. De resultaten waren consistent:
– Patiënten met standaard PAM-genen reageerden effectief op GLP-1-medicijnen.
– Patiënten met de specifieke PAM-varianten vertoonden significant slechtere reacties.
– Deze resistentie was met name uniek voor GLP-1-geneesmiddelen en werd niet waargenomen bij andere soorten diabetesmedicijnen.
Waarom dit belangrijk is voor de toekomst van de geneeskunde
Deze ontdekking markeert een verschuiving naar precisiegeneeskunde – het idee dat de behandeling moet worden afgestemd op het genetische profiel van een individu in plaats van op een ‘one size fits all’-benadering.
De gevolgen voor de gezondheidszorg zijn drieledig:
- Voorspellende tests: In de toekomst kan een eenvoudige genetische test een arts vertellen of het waarschijnlijk is dat een patiënt op GLP-1-medicijnen zal reageren. Dit zou voorkomen dat patiënten tijd en geld verspillen aan dure medicijnen die biologisch voorbestemd zijn om te falen.
- Geneesmiddelenontwikkeling: Farmaceutische bedrijven kunnen deze gegevens gebruiken om GLP-1-formuleringen van de volgende generatie te ontwerpen. Deze kunnen worden aangepast om het PAM-enzymprobleem te omzeilen of kunnen worden ontworpen als ‘sensibilisatoren’ om het lichaam te helpen op het hormoon te reageren.
- Geoptimaliseerde dosering: Het begrijpen van deze varianten kan onderzoekers helpen bepalen of hogere doseringen de resistentie in bepaalde populaties kunnen overwinnen, vooral bij behandelingen voor gewichtsverlies.
Conclusie
Door de PAM-genvariant te identificeren als een aanjager van GLP-1-resistentie, hebben wetenschappers een nieuwe deur geopend naar gepersonaliseerde diabeteszorg, waardoor de manier waarop deze zeer effectieve medicijnen worden voorgeschreven en ontwikkeld mogelijk wordt getransformeerd.
