Nowe badania sugerują, że różny stopień skuteczności hitów kinowych, takich jak Ozempic i Wegovy, może nie być przypadkowy, ale dosłownie wpisany w DNA niektórych ludzi. Międzynarodowy zespół naukowców zidentyfikował specyficzny mechanizm genetyczny, który wyjaśnia, dlaczego około jedna na 10 osób odnosi niewielkie lub żadne korzyści z terapii GLP-1.
Mechanizm GLP-1 i problem „oporności”
Leki GLP-1 (peptyd glukagonopodobny-1) działają poprzez naśladowanie naturalnego hormonu regulującego poziom cukru we krwi, stymulując produkcję insuliny i spowalniając trawienie. Chociaż leki te zrewolucjonizowały leczenie cukrzycy typu 2 i otyłości, lekarze od dawna zaobserwowali niefortunne zjawisko: niektórzy pacjenci wykazują wyjątkową reakcję, podczas gdy inni wykazują niewielką lub żadną poprawę.
W badaniu zidentyfikowano winowajcę jako wariant genu PAM, który koduje enzym odpowiedzialny za aktywację różnych hormonów.
Paradoks wysokiego poziomu hormonów
Dokonując zaskakującego odkrycia, naukowcy odkryli, że osoby z pewnym wariantem genu PAM (znanym jako p.S539W ) w rzeczywistości mają wyższy poziom GLP-1 we krwi, ale cierpią na oporność na GLP-1 (oporność).
„Chociaż osoby z wariantem PAM mają wyższy poziom krążącego GLP-1, nie znaleźliśmy żadnych dowodów na zwiększoną aktywność biologiczną” – wyjaśnia Anna Gloin, endokrynolog z Uniwersytetu Stanforda.
Zasadniczo hormon jest obecny w organizmie, ale organizm nie może go skutecznie „wykorzystać” do regulacji poziomu cukru we krwi. Potwierdziły to zarówno badania na ludziach, jak i na modelach mysich, w których brak enzymu PAM skutkował niekontrolowanym poziomem cukru we krwi pomimo zwiększonego poziomu hormonu.
Dane z badań klinicznych
Aby potwierdzić te ustalenia, zespół badawczy przeanalizował dane z badań klinicznych z udziałem 1119 ochotników. Wyniki nie uległy zmianie:
– Pacjenci ze standardowymi genami PAM skutecznie reagowali na leki GLP-1.
– Pacjenci ze specyficznymi wariantami genu PAM wykazali znacznie słabszą odpowiedź.
„Warto zauważyć, że ta oporność była charakterystyczna dla leków GLP-1 i nie była obserwowana w przypadku innych rodzajów leków przeciwcukrzycowych.
Dlaczego ma to znaczenie dla przyszłości medycyny
To odkrycie oznacza przejście do medycyny spersonalizowanej – koncepcji, zgodnie z którą leczenie powinno być dostosowane do profilu genetycznego danej osoby, a nie podejścia uniwersalnego.
Ma to trzy kluczowe implikacje dla opieki zdrowotnej:
- Testy predykcyjne: W przyszłości prosty test genetyczny może pozwolić lekarzowi określić, czy pacjent skutecznie zareaguje na leki GLP-1. Dzięki temu ludzie nie będą marnować czasu i pieniędzy na drogie leki, które biologicznie nie są w stanie im pomóc.
- Opracowywanie nowych leków: Firmy farmaceutyczne mogą wykorzystywać te dane do tworzenia preparatów GLP-1 „nowej generacji”. Można je modyfikować, aby ominąć problem enzymu PAM, lub zaprojektować jako „uczulacze”, aby pomóc organizmowi lepiej reagować na hormon.
- Optymalizacja dawki: Zrozumienie tych różnic może pomóc naukowcom w ustaleniu, czy wyższe dawki pomogą w przezwyciężeniu oporności w niektórych populacjach, szczególnie w leczeniu otyłości.
Wniosek
Identyfikując wariant genu PAM jako przyczynę oporności na GLP-1, naukowcy otworzyli nowe drzwi do spersonalizowanej terapii cukrzycy, potencjalnie zmieniając sposób przepisywania i opracowywania tych wysoce skutecznych leków.
