Uma nova pesquisa sugere que as diferentes taxas de sucesso de medicamentos de grande sucesso como Ozempic e Wegovy podem não ser aleatórias, mas sim codificadas no DNA de certos indivíduos. Uma equipe internacional de cientistas identificou um mecanismo genético específico que poderia explicar por que aproximadamente uma em cada dez pessoas vê pouco ou nenhum benefício com as terapias com GLP-1.
O Mecanismo GLP-1 e o Problema da “Resistência”
Os medicamentos GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon) funcionam imitando um hormônio natural que regula o açúcar no sangue, aumentando a produção de insulina e retardando a digestão. Embora estes medicamentos tenham revolucionado o tratamento da diabetes tipo 2 e da obesidade, os médicos observam há muito tempo um fenómeno frustrante: alguns pacientes respondem excepcionalmente bem, enquanto outros quase não apresentam melhorias.
O estudo identifica o culpado como uma variante do gene PAM, que codifica uma enzima responsável pela ativação de vários hormônios.
O paradoxo dos altos níveis hormonais
Em uma descoberta surpreendente, os pesquisadores descobriram que indivíduos com uma variante específica do PAM (conhecida como p.S539W ) na verdade têm níveis mais elevados de GLP-1 circulando no sangue, mas sofrem de resistência ao GLP-1.
“Apesar das pessoas com a variante PAM terem níveis circulantes mais elevados de GLP-1, não vimos nenhuma evidência de maior atividade biológica”, explica a endocrinologista Anna Gloyn, da Universidade de Stanford.
Essencialmente, o hormônio está presente, mas o corpo não consegue “usá-lo” com eficácia para regular o açúcar no sangue. Isto foi confirmado através de testes em humanos e modelos em ratos, onde a ausência da enzima PAM levou a níveis desregulados de açúcar no sangue, apesar dos níveis hormonais elevados.
Evidências de Ensaios Clínicos
Para validar essas descobertas, a equipe de pesquisa analisou dados de ensaios clínicos envolvendo 1.119 participantes. Os resultados foram consistentes:
– Pacientes com genes PAM padrão responderam eficazmente aos medicamentos GLP-1.
– Pacientes com variantes específicas do PAM apresentaram respostas significativamente piores.
– Notavelmente, esta resistência foi exclusiva dos medicamentos GLP-1 e não foi observada com outros tipos de medicamentos para diabetes.
Por que isso é importante para o futuro da medicina
Esta descoberta marca uma mudança em direção à medicina de precisão – a ideia de que o tratamento deve ser adaptado ao perfil genético de um indivíduo, em vez de uma abordagem “tamanho único”.
As implicações para a saúde são três:
- Testes Preditivos: No futuro, um simples teste genético poderá dizer ao médico se um paciente tem probabilidade de responder aos medicamentos GLP-1. Isto evitaria que os pacientes desperdiçassem tempo e dinheiro em medicamentos caros que estão biologicamente destinados a falhar.
- Desenvolvimento de medicamentos: As empresas farmacêuticas podem usar esses dados para projetar formulações de GLP-1 de “próxima geração”. Estes poderiam ser modificados para contornar o problema da enzima PAM ou concebidos como “sensibilizadores” para ajudar o corpo a responder ao hormônio.
- Dosagem Otimizada: Compreender essas variantes pode ajudar os pesquisadores a determinar se dosagens mais altas poderiam superar a resistência em certas populações, particularmente em tratamentos para perda de peso.
Conclusão
Ao identificar a variante do gene PAM como um impulsionador da resistência ao GLP-1, os cientistas abriram uma nova porta para o tratamento personalizado da diabetes, transformando potencialmente a forma como estes medicamentos altamente eficazes são prescritos e desenvolvidos.
