Una nuova ricerca suggerisce che i diversi tassi di successo di farmaci di successo come Ozempic e Wegovy potrebbero non essere casuali, ma piuttosto codificati nel DNA di alcuni individui. Un team internazionale di scienziati ha identificato uno specifico meccanismo genetico che potrebbe spiegare perché circa una persona su dieci vede poco o nessun beneficio dalle terapie GLP-1.
Il meccanismo GLP-1 e il problema della “resistenza”.
I farmaci GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) funzionano imitando un ormone naturale che regola lo zucchero nel sangue aumentando la produzione di insulina e rallentando la digestione. Sebbene questi farmaci abbiano rivoluzionato il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità, i medici osservano da tempo un fenomeno frustrante: alcuni pazienti rispondono eccezionalmente bene, mentre altri non mostrano quasi alcun miglioramento.
Lo studio identifica il colpevole in una variante del gene PAM, che codifica per un enzima responsabile dell’attivazione di vari ormoni.
Il paradosso degli alti livelli ormonali
Con una scoperta sorprendente, i ricercatori hanno scoperto che gli individui con una variante PAM specifica (nota come p.S539W ) in realtà hanno livelli più elevati di GLP-1 circolanti nel sangue, ma soffrono di resistenza al GLP-1.
“Nonostante le persone con la variante PAM presentassero livelli circolanti di GLP-1 più elevati, non abbiamo riscontrato alcuna prova di un’attività biologica più elevata”, spiega l’endocrinologa Anna Gloyn dell’Università di Stanford.
In sostanza, l’ormone è presente, ma il corpo non può “usarlo” in modo efficace per regolare lo zucchero nel sangue. Ciò è stato confermato sia attraverso test umani che su modelli murini, dove l’assenza dell’enzima PAM ha portato a livelli di zucchero nel sangue non regolati nonostante elevati livelli ormonali.
Prove da studi clinici
Per convalidare questi risultati, il team di ricerca ha analizzato i dati di studi clinici che hanno coinvolto 1.119 partecipanti. I risultati sono stati coerenti:
– I pazienti con geni PAM standard hanno risposto efficacemente ai farmaci GLP-1.
– I pazienti con le varianti PAM specifiche hanno mostrato risposte significativamente più scarse.
– In particolare, questa resistenza era esclusiva dei farmaci GLP-1 e non è stata osservata con altri tipi di farmaci per il diabete.
Perché questo è importante per il futuro della medicina
Questa scoperta segna uno spostamento verso la medicina di precisione : l’idea che il trattamento dovrebbe essere adattato al profilo genetico di un individuo piuttosto che a un approccio “taglia unica”.
Le implicazioni per l’assistenza sanitaria sono tre:
- Test predittivi: in futuro, un semplice test genetico potrebbe dire a un medico se è probabile che un paziente risponda ai farmaci GLP-1. Ciò eviterebbe ai pazienti di sprecare tempo e denaro in farmaci costosi che sono biologicamente destinati a fallire.
- Sviluppo di farmaci: le aziende farmaceutiche possono utilizzare questi dati per progettare formulazioni GLP-1 di “prossima generazione”. Questi potrebbero essere modificati per aggirare il problema dell’enzima PAM o progettati come “sensibilizzatori” per aiutare il corpo a rispondere all’ormone.
- Dosaggio ottimizzato: Comprendere queste varianti può aiutare i ricercatori a determinare se dosaggi più elevati potrebbero superare la resistenza in alcune popolazioni, in particolare nei trattamenti per la perdita di peso.
Conclusione
Identificando la variante del gene PAM come fattore determinante della resistenza al GLP-1, gli scienziati hanno aperto una nuova porta alla cura personalizzata del diabete, trasformando potenzialmente il modo in cui questi farmaci altamente efficaci vengono prescritti e sviluppati.
